Il giocatore interpreta un criminale che, libero di girovagare per la città, deve completare missioni quali rapine, omicidi, e altri crimini, che gli sono assegnate da vari "boss" per telefono. In realtà, il giocatore è libero di agire come preferisce, esplorando la città, scorrazzando per il traffico, rubando e rivendendo macchine per guadagnare soldi.
Il gioco è composto di più livelli, ciascuno dei quali è ambientato in una di tre città: Liberty City, San Andreas, Vice City (vagamente ispirate a New York, San Francisco e Miami). Sebbene i nomi delle città siano ripresi nei titoli successivi della serie, così non è per i "boss" che affidano le missioni al giocatore.
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